Charles Demuth wächst in Lancaster in Pennsylvania auf, verletzt sich bereits als vierjähriges Kind an der Hüfte, kann sich fortan nur noch hinkend bewegen und ist auf eine Gehstock angewiesen. Auch sonst ist er sehr gebrechlich und zieht sich sozial zurück. Die Begeisterung für die Kunst, die von seinen Eltern durch privaten Kunstunterricht unterstützt wird, hilft ihm durch die schwierige Kindheit. Die Eltern erkennen sein Talent und fangen früh an, seinen Wunsch nach einer Kunstkarriere zu fördern.

Charles Demuth studiert später Kunst in Philadelphia und lernt dort auch William Carlos Williams, der später als führender amerikanischer Dichter der Moderne und des Imagismus bekannt wird, kennen. Die entstehende Freundschaft der Beiden hält ihr ganzes Leben lang. Nach dem Studium kehrt er zurück ins Elternhaus nach Lancaster und beginnt damit, Blumen- und Gemüsebilder zu malen. Seine bevorzugte Technik ist dabei die Aquarellmalerei. Wenn es sein Gesundheitszustand zulässt reist er oft nach New York und später auch nach Paris, wo er Mardsen Hartley – einen weiteren Hauptvertreter des amerikanischen Realismus – als Freund gewinnt.

Zusammen mit ihm reist Charles Demuth 1917 nach Bermuda und beginnt dort eine Reihe von Architektur- und Landschaftsgemälden, die von Paul Cézanne inspiriert sind und seine ersten Experimente mit kubistischen und modernistischen Prinzipien ankündigen.

Charles Demuth reist in den späten 1910er und frühen 1920er Jahren wiederholt nach Paris. Als homosexueller Mann findet er die Stadt offener und akzeptabler als einen Großteil der Vereinigten Staaten, und einige seiner Gemälde – die zu dem Zeitpunkt, als er sie malte, nicht für die Öffentlichkeit bestimmt sind – zeigen anschaulich die lebendige, schwule Subkultur des Nachkriegs-Paris. Seine Gesundheitszustand verschlechtert sich allerdings zunehmend und wieder zurück in Lancaster wird bei ihm Diabetes diagnostiziert. Er beginnt mit experimentellen Behandlungen, einschließlich Hungerdiäten und Insulininjektionen und kann zunächst die künstlerische Tätigkeit wieder aufnehmen. Mitte der zwanziger Jahre entstehen die ersten sogenannten ‚Posterporträts‘. Dies waren symbolische Interpretationen der Werke anderer Künstler und Schriftsteller, darunter Georgia O’Keeffe, Arthur Dove, John Marin und eben auch seines Freundes William Carlos Williams. Sein vielleicht berühmtestes Werk The Figure 5 in Gold entsteht und ist durch William Carlos Williams‘ Gedicht The Great Figure inspiriert. 

Ende der zwanziger Jahre malt er eine Reihe von Gemälden, die den architektonischen Stil seiner Heimatstadt Lancaster zum Inhalt haben. Die Gemälde werden zu ikonischen Darstellungen der Industrialisierung der amerikanischen Kleinstadt und festigen Charles Demuths Ruf als führender Maler des Amerikanischen Realismus und speziell des sogenannten Präzisionismus.

Charles Demuth stirbt 1935 in Lancaster im Alter von nur 51 Jahren an den Folgen seiner Diabetes. In den Jahren nach seinem Tod wird das Haus der Familie Demuth in Lancaster zu einem Museum, dass sein Vermächtnis wahrt. (Demuth Art Museum)